Выходец из албанской семьи, но родился в Германии, где и начинал свое футбольное образование. В 17 лет перебрался из Гамбурга в Эвертон, где за 2,5 года лишь однажды появился в первой команде, выйдя на замену в матче Лиги Европы против БАТЭ. С начала 2012 года защищает цвета Сампдории, став в нынешнем сезоне основным игроком и отыграв на весьма приличном уровне. На позиции центрального защитника отличается грамотными и уверенными действиями.
Выступал за сборные Германии всех без исключения возрастов. Чемпион Европы среди юниоров 2009 года. Некоторое время назад ожидался его дебют в сборной Албании, но в феврале этого года Йоахим Лёв позвал Мустафи на товарищеский матч с Чили, а затем включил в расширенный список участников ЧМ. Впрочем, поехать на мундиаль Шкодрану помогла только травма Марко Ройса.